E-mail | SIS | Moodle | Helpdesk | Knihovny | cuni.cz | CIS Více

česky | english Přihlášení



Laboratoř strukturní biologie

Vedoucí: Ing. Václav Veverka, Ph.D.

ORCID iD iconorcid.org/0000-0003-3782-5279                                                             vaclav.veverka@natur.cuni.cz

Follow me on ResearchGate

K podrobnému pochopení molekulárních mechanizmů různých biologických procesů využíváme metody integrativní strukturní biologie. Soustředíme se zejména na validaci biomolekulárních interakcí, které hrají důlěžitou roli v lidských onemocněních a lze je využít jako cíle pro terapeutickou intervenci. Ve spolupráci s medicinálními chemiky se potom věnujeme hledání a racionálnímu rozvoji malých molekul, které jsou schopné tyto klíčové interakce rozrušit. Naším hlavním tématem je studium proteinů, které se účastní transkripční regulace a jejichž strukturní role je stěžejní v rozvoji hematologických onemocnění. Jedním z nich je LEDGF/p75, transkripční koaktivátor, který přispívá k regulaci exprese genů propojením dalších transkripčních faktorů s určitou epigenetickou značkou na chromatinu. Tato aktivita hraje důležitou roli ve dvou odlišných onemocněních: HIV infekci a tzv. MLL leukémii. MLL je velmi agresivní typ akutní leukémie se smíšeným fenotypem, který postihuje především dětské pacienty. Věnujeme se podrobnému strukturnímu studiu interakční sítě LEDGF/p75 proteinu a cílenému vývoji malých molekul, které budou schopné zabránit rozvoji MLL leukémie.

 


Interakční síť LEDGF/p75 proteinu. LEDGF/p75 rozpoznává vazebné partnery – integrázu viru HIV (HIV IN) a buněčné transkripční faktory prostřednictvím své IBD domény (z angl. „Integrase Binding Domain“). Buněčné proteiny interagují s IBD doménou pomocí konzervovaného motivu.  (Tesina et al. 2016 Nat commun).

Vazba buněčných partnerů LEDGF/p75 proteinu je zprostředkována strukturně konzervovaným mechanizmem. A) Srovnání primárních sekvencí naznačuje míru konzervovanosti LEDGF/p75 IBD vazebného motivu. (B) Detail rozhranní mezi POGZ IBM a LEDGF/p75 IBD. (C) NMR struktury LEDGF/p75 IBD domény v komplexu s vazebnými motivy buněčných partnerů (Sharma et al. 2018 PNAS). 

Doktorandi:

Eliška Koutná eliska.koutna@uochb.cas.cz

Lenka Vaneková lenka.vanekova@uochb.cas.cz

Rozálie Hexnerová rozalie.hexnerova@uochb.cas.cz

 

Výuka:

Praktikum strukturní biologie (MC250P76)

Strukurní biologie buňky (MB151P117)

Řešení trojrozměrné struktury makromolekul (MC250P17)

Pokročilé metody NMR (MC270P08A)

 

Vybrané publikace:

Sharma, S. et al. Affinity switching of the LEDGF/p75 IBD interactome is governed by kinase-dependent phosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A 115, E7053-E7062 (2018).

Hodges, H.C. et al. Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers. Nat Struct Mol Biol 25, 61-72 (2018).

Hnízda, A. et al. Relapsed acute lymphoblastic leukemia-specific mutations in NT5C2 cluster into hotspots driving intersubunit stimulation. Leukemia 32, 1393-1403 (2018).

Hnízda, A. et al. Oligomeric interface modulation causes misregulation of purine 5 -nucleotidase in relapsed leukemia. BMC Biol 14, 91 (2016).

Těšina, P. et al. Multiple cellular proteins interact with LEDGF/p75 through a conserved unstructured consensus motif. Nat Commun 6, 7968 (2015).

Čermáková, K. et al. Validation and structural characterization of the LEDGF/p75-MLL interface as a new target for the treatment of MLL-dependent leukemia. Cancer Res 74, 5139-51 (2014).

 

Akce dokumentů