Genetika člověka a klinická genetika

Současná témata výzkumu

Gen SHOX a jeho regulační oblasti

Gen SHOX kóduje významný transkripční faktor regulující růst dlouhých kostí, jehož aberace způsobují některé kostní dysplázie. V důsledku ztráty jedné alely genu SHOX vzniká Léri-Weillův syndrom (dyschondrosteóza), v případě ztráty obou alel pak Langerův syndrom. Jeho mutace bývají nalézány též u malé frakce pacientů s idiopatickým malým vzrůstem. V kódujících i nekódujících oblastech genu a v přilehlých regulačních sekvencích dochází k řadě bodových i strukturních mutací, jež mohou mít patogenní efekt, ale také mohou být běžnou součástí přirozené variability lidského genomu. Zatímco klinický význam většiny delecí (podobně jako bodových mutací) je znám, velmi odlišná situace panuje v případě duplikací. K duplikacím dochází, resp. jsou zachytávány výrazně vzácněji, nežli delece, a o jejich klinických dopadech se vede řada sporů – proto náš výzkum v poslední době cílí právě na duplikace v genu SHOX a zejména v jeho prokázaných i hypotetických regulačních oblastech. Nově přivádíme do výzkumu též epigenetickou perspektivu – naším cílem je objasnit, jaké dopady na expresi genu mají změny ve vzorci metylací DNA, jaká je jejich patogenita a zda změny v metylačním vzorci mohou souviset se strukturními změnami v regulačních oblastech genu SHOX.

Výzkum probíhá ve spolupráci s Ústavem biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN.

Genetika cirkadiánních rytmů

Každý člověk má v sobě „biologické hodiny“ zprostředkovávající biorytmy, a tedy periodicky měnící vnitřní metabolické děje v rámci určitého časového úseku (den, rok apod.). Biorytmy s periodou přibližně 24 hodin (tedy cirka-diánní, „přibližně denní“) zejména střídají období aktivity a odpočinku, přičemž k jejich synchronizaci dochází v návaznosti na střídání světla a tmy (dne a noci). Lze říci, že v průměru odpovídá období aktivity světlému dni a období odpočinku noci – ovšem v konkrétním nastavení těchto rytmů můžeme pozorovat vysokou míru individuální variability. Nejvyhraněnější jsou lidé s tzv. extrémními chronotypy, tj. lidé, kteří mají období aktivity výrazně vychýleno do brzkých ranních hodin kvůli zkrácenné denní periodě („skřivani“), anebo naopak do pozdních večerních hodin kvůli prodloužené denní periodě („sovy“). Na molekulární úrovni se cirkadiánní rytmy realizují periodickými změnami v míře transkripce a enzymatické aktivity – smyčkami, do nichž jsou významně zapojeny tzv. „hodinové geny“. Polymorfismy těchto genů proto mohou hrát roli v nastavení individuálních rytmů. V rámci našeho výzkumu se zaměřujeme zejména právě na osoby s extrémním chronotypem (ranního i večerního typu) a provádíme genotypizaci vybraných sekvenčních polymorfismů významných hodinových genů (CLOCK, BMAL1, PER1, PER2, PER3) a významných hodinami řízených metabolických genů (SIRT1, PGC-1α), u nichž existuje podezření, že mají na individuální biorytmy výrazný vliv (polymorfismy uvažujeme jak izolovaně, tak jako provázané haplotypy). Následně hledáme souvislost mezi genotypem a chronotypem (určený dle standardizovaného MEQ skóre) a dále mezi genotypem a fyzickou a kognitivní výkonností v preferované („skřivani“ brzy ráno, „sovy“ pozdě večer) a nepreferované („skřivani“ pozdě večer, „sovy“ brzy ráno) denní době.

Výzkum probíhá ve spoluprácí s Katedrou fyziologie PřF UK a Národním ústavem duševního zdraví.