E-mail | SIS | Moodle | Helpdesk | Knihovny | cuni.cz | CIS Více

česky | english Přihlášení



Genetika člověka a klinická genetika

Současná témata výzkumu

 

Kryptické přestavby pseudoautosomálního regionu 1

Kryptickými přestavbami genomu jsou rozuměny takové strukturní aberace chromosomů (delece, duplikace, translokace), které nejsou zachytitelné metodami klasické cytogenetiky (cytogenetickým pruhováním), tj. menší než 3 – 5 Mb. Odhalit je lze metodami molekulární cytogenetiky a genetiky, jako jsou array-CGH (mikročipy) nebo metoda MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification). Kryptické aberace mohou být původcem komplexních postižení zahrnujících mentální retardace a tělesné a faciální malformace či dysmorfie. Většinou se jedná o tzv. mikrodeleční syndromy, kdy je heterozygotně ztraceno několik sousedících genů – absence každého z nich je pak zodpovědná za část patologického fenotypu (tzv. syndromy přilehlých genů). Důsledkem mikrodelece ovšem může být též hemizygotní ztráta pouze jednoho genu nebo jeho části. V naší laboratoři se zabýváme zejména studiem přestaveb v pseudoautosomálním regionu 1 (oblast PAR1 pohlavních chromozómů), konkrétně oblastí genu SHOX, který kóduje významný transkripční faktor regulující růst dlouhých kostí, a jehož aberace způsobují některé kostní dysplázie. V důsledku ztráty jedné alely genu SHOX vzniká Léri-Weillův syndrom (dyschondrosteóza), v případě ztráty obou alel pak Langerův syndrom. Jeho mutace bývají nalézány též u malé frakce pacientů s idiopatickým malým vzrůstem. V kódujících i nekódujících oblastech genu a v přilehlých regulačních sekvencích dochází k řadě bodových i strukturních mutací, jež mohou mít patogenní efekt, ale také mohou být běžnou součástí přirozené variability lidského genomu. Zatímco klinický význam většiny delecí (podobně jako bodových mutací) je znám, velmi odlišná situace panuje v případě duplikací. K duplikacím dochází, resp. Jsou zachytávány výrazně vzácněji, nežli delece, a o jejich klinických dopadech se vede řada sporů – proto náš výzkum v poslední době cílí právě na duplikace v genu SHOX a zejména v jeho prokázaných i hypotetických regulačních oblastech.

Tento výzkum probíhá ve spolupráci s Ústavem biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN.

 

Genetika cirkadiánních rytmů

Každý člověk má v sobě „biologické hodiny“ zprostředkovávající biorytmy, a tedy periodicky mění vnitřní metabolické děje v rámci určitého časového úseku (den, rok apod.). Biorytmy s periodou přibližně 24 hodin (tedy cirka-diánní, „přibližně denní“) zejména střídají období aktivity a odpočinku, přičemž k jejich synchronizaci dochází v návaznosti na střídání světla a tmy (dne a noci). Lze říci, že v průměru odpovídá období aktivity světlému dni a období odpočinku noci – ovšem v konkrétním nastavení těchto rytmů můžeme pozorovat vysokou míru individuální variability. Nejvyhraněnější jsou lidé s tzv. extrémními chronotypy, tj. lidé, kteří mají období aktivity výrazně vychýleno do brzkých ranních hodin („skřivani“), anebo naopak do pozdních večerních hodin („sovy“). Na molekulární úrovni se cirkadiánní rytmy realizují periodickými změnami v míře transkripce a enzymatické aktivity – smyčkami, do nichž jsou významně zapojeny tzv. „hodinové geny“. Polymorfismy těchto genů proto mohou hrát roli v nastavení individuálních rytmů. V rámci našeho výzkumu se zaměřujeme právě na osoby s extrémním chronotypem (ranního i večerního typu) a provádíme genotypizaci čtyř sekvenčních polymorfismů ve čtyřech hodinových genech (CLOCK, BMAL1, PER2, PER3), u nichž existuje podezření, že mají na individuální biorytmy výrazný vliv (polymorfismy uvažujeme jak izolovaně, tak jako provázané haplotypy). Následně hledáme souvislost mezi genotypem a chronotypem (určený dle standardizovaného MEQ skóre) a dále mezi genotypem a fyzickou a kognitivní výkonností v preferované („skřivani“ brzy ráno, „sovy“ pozdě večer) a nepreferované („skřivani“ pozdě večer, „sovy“ brzy ráno) denní době.

Výzkum se dosud pohybuje na úrovni pilotních studií. Probíhá ve spoluprácí s Katedrou fyziologie PřF UK a Národním ústavem duševního zdraví.

 

Akce dokumentů