Okno do budoucnosti léčby rakoviny
Nádor si většina z nás nejspíš představí jako kus tkáně, který vyrostl, kde neměl. Neskládá se ale jen z rakovinných buněk, ale i z mnoha dalších buněčných typů. Celé toto uskupení se nazývá nádorové mikroprostředí (TME z anglického tumor microenvironment) a je ovlivňováno léky, které cílí na metabolismus rakovinných buněk. Na ty se také zaměřuje většina výzkumu o vlivu léčiv na nádory. Efekt na celé TME bývá opomíjen, i když má také zásadní vliv na průběh nemoci. Na tuto mezeru se v nové přehledové studii zaměřil Mirko Milošević z Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy a s týmem shrnul dosavadní znalosti, jak různé typy léčby cílené na metabolismus ovlivňují nerakovinné buňky v TME.
Léčiva jsou vyvíjena tak, aby ovlivňovala různé metabolické dráhy v buňkách, například glykolýzu nebo oxidativní fosforylaci, při kterých buňka získává energii, nebo glutaminolýzu, která je důležitá pro zpracování aminokyseliny glutaminu. Tyto procesy ale neprobíhají výlučně v rakovinných buňkách, a tak jsou během léčby postihovány i zdravé tělní buňky. Dopady se liší podle buněčného typu, ale obecně mají vliv na funkci buněk a mohou ovlivnit růst nádoru.
Prvním z metabolických procesů, který je cíleně ovlivňován léky na rakovinu, je glykolýza. Ta produkuje ATP (forma energie) pro buňku, které je důležité v energeticky náročném buněčném růstu rakovinných buněk, ale podporuje též biosyntézu proteinů a nukleových kyselin nezbytnou pro růst nádoru. Zpomalení glykolýzy by tedy výrazně oslabilo biosyntézu buněk. To je sice žádané u rakovinných buněk, vzhledem k tomu že to snižuje jejich životaschopnost. Na druhou stranu, inhibice glykolýzy negativně ovlivňuje i nerakovinné buňky, například T buňky a buňky endotelu. Zhoršuje například imunitní odpověď tělních buněk proti vznikajícímu nádoru nebo poškozuje i krevní cévy v nádoru, které se v důsledku toho rozpadají a umožňují rakovinným buňkám vycestovat do krevního řečiště a vytvořit metastázy, což je oboje kontraproduktivní v boji s rakovinou. Řešením těchto negativních efektů by byla jen částečná inhibice glykolýzy, díky které by cévy nebyly porušeny a organismus by mohl lépe reagovat na kombinatorní léčbu.
Dalším důležitým metabolickým procesem v buňce je oxidativní fosforylace. Tu zajišťuje systém několika proteinových komplexů, které se vyskytují na vnitřní membráně mitochondrií. Stejně jako glykolýza je i tento proces důležitým zdrojem ATP. Rakovinné buňky mají tento proces často utlumený, protože mívají méně mitochondriálního DNA a vyskytují se u nich často mutace. I tak ale oxidativní fosforylace výrazně podporuje růst nádoru díky tomu, že umožňuje tvorbu některých aminokyselin a nukleotidů. Také bylo vypozorováno, že nádorové buňky s rychlejší oxidativní fosforylací jsou více odolné vůči některým lékům – i to podporuje názor, že tato dráha je nezanedbatelná při boji s rakovinou. Jako inhibitor oxidativní fosforylace byl dosud studován metformin, látka používaná v léčbě diabetu. Bohužel měl špatný vliv na buňky cévních stěn a na imunitní buňky – oboje jsou potřeba pro efektivní boj s onemocněním.
Další buněčný proces, na který léky cílí, je Krebsův cyklus. Ten propojuje oxidativní fosforylaci a buněčný metabolismus živin. Jeho produkty mimo jiné ovlivňují odstraňování epigenetických značek z chromatinu, a to reguluje vznik nádorů. Dále léky proti rakovině ovlivňují reakce využívající glutamin, což je aminokyselina důležitá hlavně v rychle rostoucích rakovinných buňkách. Vzhledem k tomu, že blokování metabolismu glutaminu je toxické i pro nerakovinné buňky, je v tomto případě potřeba víc specifická, případně kombinovaná léčba, jinak by hrozilo rozsáhlé poškození zdravých buněk nádorového mikroprostředí.
Všechny buňky potřebují aminokyseliny bez výjimky. Stále tak trvá snaha zjistit, jak by se toho dalo využít v boji s rakovinou. První byl studován vliv nedostatku asparaginu (jedna z aminokyselin). Tato strategie se úspěšně využívá u akutní lymfoblastické leukémie a některých druhů lymfomů. Na druhou stranu selektivně bránit příjmu jiných aminokyselin, například methioninu, by mohla být dobrá taktika, jak zvýšit imunitu proti nádorům. Mastné kyseliny jsou další esenciální komponentou buňky a jsou významné hlavně když dojde zásoba glukózy. V ten moment se energie začne brát z nich, a to hlavně při růstu a dělení buněk, kdy potřebují nejvíce energie. Zablokováním metabolismu mastných kyselin se zpomalí růst nádoru, ale zhorší se opět propustnost cév.
Léčba zaměřená na nukleotidy se u některých typů nádorů úspěšně využívá v medicíně již po desítky let. Patří dokonce mezi ty nejvíce rozšířené léčby, které cílí na metabolismu rakoviny, má ale bohužel nebezpečný efekt na imunitní T buňky. Nukleotidy jsou stavebními bloky DNA a RNA ve všech tělních buňkách a jejich zablokování je příliš obecné a nezůstane jen v nádoru. V důsledku má tato blokace velmi neblahé důsledky na imunitní i další tělní buňky a pro pacienta může znamenat velké množství vedlejších účinků včetně například vypadávání vlasů či zažívacích problémů. Nové přístupy, které by snížily dopad na buňky imunitního systému by ale mohly dále vylepšit tento lety osvědčený přístup k léčbě nádorů.
Z rešerše tedy vyplývá, že pro efektivní cílení léků na metabolismus nádoru je třeba vzít v úvahu i vliv používaných léčiv na buňky nádorového mikroprostředí. Opravdu efektivní léčba rakoviny by mohla být takzvaná kombinovaná metabolická léčba, která se zaměří na oxidativní fosforylaci a metabolismus mastných kyselin. Dále by bylo přínosné zaměřit se na specifitu transportérů pro různé typy buněk. Tak by se zabránilo ovlivňování „dobrých“ buněk v našem těle.
Hyrossova, Petra & Milošević, Mirko & Škoda, Josef & Vachtenheim Jr, Jiri & Rohlena, Jakub & Rohlenova, Katerina. (2022). Effects of metabolic cancer therapy on tumor microenvironment. Frontiers in Oncology. 12. 10.3389/fonc.2022.1046630.
Eliška Leštinová
Publikováno:
Úterý 05.09.2023 09:35
Akce dokumentů