Dva z pěti čerstvě udělených mezinárodních projektů GA ČR míří na naši fakultu

Z pěti nových mezinárodních projektů, které podpoří Grantová agentura ČR (GA ČR), jsou dva
česko-rakouské, česko-německý, česko-rakousko-slovinský a česko-americký. Tyto mezinárodní projekty bude možné realizovat díky spolupráci s partnerskými zahraničními agenturami - rakouskou Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF), německou Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), slovinskou Slovenian Research Agency (ARIS) a americkou National Science Foundation (NSF).

Všechny projekty jsou tříleté, a kromě jednoho česko-rakouského, jehož začátek je naplánován na začátek příštího roku, se začnou řešit od 1. října.

Dva z těchto projektů povedou vědci z naší fakulty: 

RNDr. Ondřej Vaněk, Ph.D., katedra biochemie

Název: Uspořádání komplexů NK buněčných receptorů s jejich ligandy na molekulární úrovni pohledem kvantitativní jednomolekulové mikroskopie.

Naše znalosti tvorby imunitní synapse NK buněk jsou omezené, především pokud jde o molekulární podstatu synergie mezi aktivačními receptory, což je limitující v cíleném vývoji imunoterapeutik. Mikroskopie založená na lokalizaci a analýze intenzity signálu jednotlivých molekul dokáže kvantitativně rozlišit velikost jednotlivých částic v živých buňkách a určit, zda se jedná o oligomery nebo klastry. S využitím této zobrazovací metody v kombinaci se značením molekul pomocí nanoprotilátek pro dosažení maximálního rozlišení budeme v rekonstituované imunitní synapsi živých NK buněk studovat (a) oligomerní stav komplexů NKp30:B7-H6, NKR-P1:LLT1 a NKR-P1B:Clr-11, (b) vliv organizace receptorů na přenos signálu a aktivaci/inhibici NK buněk, (c) účinnost navržených multivalentních konstruktů modulujících aktivitu NK buněk. Díky kombinaci odborností všech tří zapojených skupin (ve strukturní biologii receptorů NK buněk, v přípravě specifických nanoprotilátek a v kvantitativní lokalizační mikroskopii), můžeme posoudit, jak NK buněčnou cytotoxicitu zesílit či potlačit pro využití v imunoterapii. Cílem je popsat uspořádání vybraných receptorů NK buněk v nanoměřítku a jeho změny vyvolané vazbou ligandů, studovat tvorbu těchto komplexů mezi receptory a ligandy v membráně živých NK buněk a vyhodnotit jejich potenciál pro lepší kontrolu aktivity NK buněk.

Martin Zoltner, Ph.D., katedra parazitologie

Název: Použití fosfatázy ALPH1 pro biotechnologické aplikace a návrh nových léčiv proti infekcím způsobených trypanosomatidy

Projekt se zaměří na hledání a charakteristiku inhibitorů Trypanosomatida ALPH1 se třemi hlavními cíli: (i) poskytnout základní výzkumný nástroj pro studium funkce a mechanismu této jedinečné dráhy dekapování mRNA; (ii) poskytnout kandidáta na lék pro léčbu onemocnění způsobených Trypanosomatida a (iii) využít neobvyklou enzymovou aktivitu ALPH1 pro biotechnologické aplikace, jako je modifikace RNA.

Mezi jednobuněčné parazity z řádu Trypanosomatida patří Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi a Leishmania spp., které způsobují infekční onemocnění africkou trypanosomózu (HAT), Chagasovu chorobu a leishmaniózu; všechny jsou WHO klasifikovány jako zanedbávané tropické nemoci. Všechny zůstávají přetrvávajícím celosvětovým problémem, zejména ve venkovských oblastech s vysokou mírou chudoby. Chagasova choroba postihuje přibližně 8-10 milionů lidí a je zodpovědná za 14 000 úmrtí ročně; náklady na léčbu a ztrátu produktivity se odhadují na 7 miliard USD ročně. Leishmaniózy představují spektrum onemocnění od obvykle samouzdravující se, ale potenciálně znetvořující kožní leishmaniózy, přes velmi znetvořující mukokutánní až po viscerální leishmaniózu (VL), která je v případě neléčení vždy smrtelná. Podle odhadů WHO je VL ohroženo 600 milionů lidí a ročně se objeví 50 000-90 000 nových případů, což vede k 26 000 až 65 000 úmrtí ročně. V současnosti dostupné léčebné postupy mají závažná omezení, od nežádoucí toxicity přes složité podávání až po vznikající rezistenci. Léčba HAT se donedávna opírala pouze o několik málo zastaralých a vysoce toxických léků. Situace se zlepšila s nedávným vývojem nových léčebných režimů a nových léků zařazených do vývoje, jako je nedávno schválený fexinidazol proti T. brucei gambiense. Přesto jsou fexinidazol a další nitroimidazolové léky náchylné k budoucí tvorbě rezistence parazita. Důležité je, že léky pro účinnou, netoxickou a snadno podávanou léčbu leishmanióz a Chagasovy choroby zjevně chybí: je naléhavě zapotřebí nových léků. Dosud byla všechna schválená léčiva proti onemocněním způsobeným trypanosomatidami objevena fenotypovým screeningem a v naprosté většině případů se jedná o repurposed drugs (dříve vyvinutá pro alternativní indikace). Nevýhodou těchto přístupů je, že způsob účinku zůstává často zcela nebo částečně neznámý, a léky tak nelze vylepšit nebo přizpůsobit mutacím, které mohou způsobit rezistenci k lékům. Alternativnímu přístupu k objevování léčiv, tj. navrhování léčiv na základě cílů, brání nedostatek dostatečného počtu dobrých cílů pro léčiva. Nedávno jsme zjistili, že ALPH1 splňuje klíčová kritéria robustního cíle pro léčiva: (i) zásadní význam pro životaschopnost T. brucei (ii) nepřítomnost v savčích systémech slibuje inhibici s vysokou selektivitou oproti jiným cílům (iii) dohledatelnost daná dostupností aktivního enzymu v rekombinantní formě, který je možné robustně a vysoce výkonně testovat, a (iv) možnost použití léčiva na základě přednosti rodiny proteinů. S tímto léčivým cílem v ruce je nyní možné provést screeningovou kampaň s cílem identifikovat inhibitory s potenciálem vysoce selektivních léčiv nové generace.