E-mail | SIS | Moodle | Helpdesk | Knihovny | cuni.cz | CIS Více

česky | english Přihlášení



Za vším hledej metabolizmus aneb u koho se nefropatie vyvolaná čínskými bylinami změní v rakovinu a u koho ne?

Kyselina aristolochová (AA) je obsažena v rostlinách z čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Způsobuje onemocnění dříve označované jako „nefropatie vyvolaná čínskými bylinami“, dnes se nazývá „nefropatie vyvolaná kyselinou aristolochovou“. Toto onemocnění bylo poprvé pozorováno v roce 1993 u pacientek užívajících léky za účelem redukce tělesné hmotnosti obsahující výtažek z Aristolochnia fangchi. Nemoc se projevuje jako progresivní fibróza ledvin, která postupně rezultuje v ledvinnou nedostatečnost a následně vede ke vzniku nádorů ledvin nebo močových cest. A to i za předpokladu, že příjem AA v potravě dávno skončil. Ve vyšetřovaných tkáních lze detekovat adukty AA s DNA potvrzující jejich dřívější expozici této látce. V roce 2009 byla AA klasifikována Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny jako lidský karcinogen první třídy.

AA je v lidském těle metabolizována řadou enzymů. Zejména se jedná o NAD(P)H:chinonoxidoreduktasu  a dva další enzymy, cytochromy P450 (CYP) podrodiny 1A, CYP1A1 a CYP1A2. Oba tyto cytochromy P450 mohou AA buď demethylovat, a tím ji detoxikovat, nebo naopak redukovat, čímž ji aktivují. Aktivovaná AA se váže na DNA a vede ke specifické mutaci v genu pro tumorový supresor p53, ve kterém dochází k záměně AT-TA. Tento proces je pravděpodobný molekulární mechanizmus karcinogenního působení AA.

Laboratorní myš
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/91/Lab_mouse_mg_3154.jpg/1024px-Lab_mouse_mg_3154.jpg
Vědci z  Univerzity Karlovy v čele s prof. Stiborovou se zabývají výzkumem AA již dlouhá léta a patří v tomto směru ke světové špičce. Tentokrát se zaměřili na výzkum aktivační redukce a demethylační detoxikace AA s cílem prokázat, proč někteří pacienti reagují na příjem AA rozvojem nádorového bujení a jiní ne. Jako model si pro své studium zvolili humanizované myší linie, které měly myší geny pro cytochromy CYP1A1 a 1A2 nahrazeny geny lidskými. Většina prací týkajících se AA byla dosud prováděna in vitro, použití zvířecího modelu pro studium tedy nabídlo unikátní úhel pohledu na studovanou problematiku.

Studie dále zahrnovala myší i lidské hepatické mikrosomy. Jedná se o subcelulární frakci jaterních buněk obsahující endoplasmatické retikulum, které je bohaté na enzymy aktivní v metabolismu farmak. Studie potvrdila, že lidské CYP1A1 a 1A2 jsou zodpovědné jak za redukční aktivaci AA za tvorby jejich aduktů s DNA, tak i za oxidační detoxikaci AA v myším těle i v mikrosomech. Každý ze zúčastněných enzymů vykazuje genetický polymorfizmus, což může být zásadní důvod různé individuální citlivosti lidských jedinců k AA. V lidských játrech se nachází přibližně stokrát víc CYP1A2 než  CYP1A1, navíc v lidské populaci existuje až šedesátinásobný rozdíl v množství tohoto enzymu (CYP1A2). Z těchto skutečností vyplývá jeho významná úloha ve vývoji nádorových procesů vyvolaných AA. Výsledky navíc naznačují, že kromě určité úrovně enzymové exprese, má na vznik karcinomu vliv obsah kyslíku v tkáních. Při nedostatku kyslíku je AA přednostně redukována na toxický metabolit, zatímco za přítomnosti kyslíku je efektivně detoxikována.

 

Klára Kazdová

Stiborová M. a kol. (2012): Bioactivation versus detoxication of the urothelial carcinogen aristolochic acid I by human cytochrome P450 1A1 and 1A2. Toxicol. Sci. 125: 345-358.

Akce dokumentů