E-mail | SIS | Moodle | Helpdesk | Knihovny | cuni.cz | CIS Více

česky | english Přihlášení



Ukáže nám měď metastáze v kostech?

Rakovina je onemocněním postihujícím stále větší množství lidí, přetrvávajícím problémem v její léčbě je nejen její pozdní zachycení ale často i absence vhodné léčby. Výzkum v oblasti diagnostiky i terapie rakoviny je tedy stále velice důležitý a je mu věnováno mnoho studií. Mezi jedny z hlavních zobrazovacích technik pro mapování metastází v kostech pomocí radioaktivně značených sloučenin patří pozitronová emisní tomografie (PET) či jedno-fotonová emisní počítačová tomografie (SPECT). Pro využití těchto zobrazovacích technik je nutné zavést do organismu vhodný radionuklid. Mezi dnes standardně využívané radionuklidy, jimiž se značí podávané sloučeniny, se řadí radioaktivní izotop fluoru pro PET či izotop technecia pro SPECT. Stále zkoumaným a velmi populárním tématem je využití kovových radionuklidů jako zářičů. Ty musí být vázány do vhodných nosičů, a tedy komplexovány do ligandů. Právě syntéze ligandu selektivně komplexujícího izotopy mědi a cílícího na kostní tkáně je věnován článek, který vznikl z výzkumu Mgr. Lucie Pazderové pod vedením doc. Vojtěcha Kubíčka z katedry anorganické chemie Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy. Studie vznikla ve spolupráci s Technickou univerzitou v Drážďanech.
Defektní kostní tkáň (bodef) zobrazená pomocí PET při využití syntetizovaného radiodiagnostika. Zdroj: původní článek

Důvod pro zobrazování právě kostní tkáně tkví v časté tvorbě metastáz spojené s rakovinou prostaty či prsu. Také je takto možné odhalit jiná onemocnění kostní tkáně jako například artritidu, či mikropraskliny. Kontrastní látka se v organismu musí ukládat pouze v cílové tkáni, proto je třeba navázat radionuklidy do vhodných selektivně cílících nosičů. A právě zde nachází využití koordinační chemie a komplexace do vhodně substituovaných cyklických molekul, kdy je velikost cyklu vybírána podle velikosti vázaného iontu kovu.

Proč je vhodné komplexovat právě ion měďnatý? Hlavním z důvodů je škála radionuklidů, které je možné využít jak pro zobrazování, tak pro terapii. Perspektivně se tak jeví především radionuklid 64Cu, jelikož podléhá β+ přeměně. Při β+ přeměně jsou vyzářeny pozitrony, ty se sráží a spojují s elektrony za vzniku fotonů, jimiž lze mapovat tkáně pomocí PET. Přeměna 64Cu na stabilní nuklid probíhá ale také pomocí βpřeměny, díky čemuž je využitelný i pro terapii. Oproti běžně využívanému zářiči 18F disponuje i vhodnějším poločasem přeměny, který činí 12,8 hod. Pro nuklid  61Cu převládá β+ přeměna a je také vhodný pro PET. Radionuklid 67Cu podléhá pouze β konverzi a jeho využití lze tudíž nalézt v radioterapii. Nejvhodnějším ligandem (makrocyklickou molekulou) pro ion měďnatý je cyklám díky své vysoké selektivitě a stabilitě.

Syntetizovaný ligand se znázorněným fosfinát-(bis)fosfonátovým ramenem. Zdroj: vlastní kresba

Pokud tedy víme, který ion budeme komplexovat a také, který makrocyklický ligand je pro něj vhodný, je třeba zajistit selektivitu ke kostní tkáni. Ligand je potřeba opatřit substituentem, jako vhodný se v tomto případě jevil bisfosfonát. Fosfonát je organofosforová sloučenina, která je odvozena od kyseliny fosforečné tak, že je jedna její hydroxylová skupina nahrazena organickým zbytkem. Při propojení dvou zbytků kyselin na jeden uhlíkatý řetězec vzniká bisfosfonát. Výhodou bisfosfonátu je jeho vysoká přilnavost k hydroxyapatitu, který je hlavní anorganickou složkou kostní tkáně. Nevýhodou bisfosfonátu je však jeho silná vazba na měďnaté ionty, která zpomaluje navázání kovu do dutiny makrocyklu. Tento problém byl vyřešen vhodným připojením bisfosfnátu k cyklu. V tomto případě bylo využito propojení přes organický derivát kyseliny fosforné za vzniku fosfinát-(bis)fosfonátového ramena. 

Vědci připravený ligand dále zkoumali hlavně z hlediska zjištění jeho výhod oproti již dříve syntetizovaným ligandům. Například zjistili, že ligand je vysoce selektivní pro ion měďnatý, který váže výrazně pevněji než ionty nikelnaté či zinečnaté. Bisfosfonátová skupina, která je využita jako substituent je v tomto komplexu volná a může se tak snadno vázat na hydroxyapatit obsažený v kostech. Tato vazba byla zkoumána jak v laboratoři, tak v živých organismech. Výzkumný tým tak ověřil, že po označení radioaktivním izotopem 64Cu, které probíhá rychle a s vysokou efektivitou, vykazuje sloučenina zvýšenou selektivitu především k defektním oblastem v kostní tkáni. 

Při označení pomocí 64Cu se syntetizovaná sloučenina soustředí v poškozených oblastech kosti a lze tak získat dobrý obraz pomocí PET. Při označení ligandu pomocí 67Cu je možné využití též pro radioterapii. Připravená sloučenina se tak jeví jako velmi perspektivní kandidát pro radiomedicínské aplikace. 

Pazderová, L.; Benešová, M.; Havlíčková, J.; Vojtíčková, M.; Kotek, J.; Lubal, P.; Ullrich, M.; Walther, M.; Schulze, S.; Neuber, C.; Rammelt, S.; Pietzsch, H.-J.; Pietzsch, J.; Kubíček, V.; Hermann, P. Cyclam with a Phosphinate-Bis(Phosphonate) Pendant Arm Is a Bone-Targeting Carrier of Copper Radionuclides. Dalton Trans. 2022, 51 (24), 9541–9555.

Adéla Mojžíšová

Publikováno: Sobota 13.08.2022 21:35

Akce dokumentů