Tajemství skrývající se pod kódem 14-3-3
Rodina regulačních proteinů označovaných jako 14-3-3 je již dlouhou řadu let usilovně rozkrývaným tajemstvím našich buněk. V jedné ze svých posledních publikací shrnuje docent Tomáš Obšil (PřF UK) a doktorka Veronika Obšilová (FGÚ AVČR) dosavadní poznatky z pohledu strukturní biologie.
Pod označením 14-3-3 nenajdeme heslo pro utajovaný server přírodovědy ani souřadnice zakopaného pokladu. Naopak jde prostě a jednoduše o historické označení rodiny proteinů, které byly získány z bovinního mozku jako čtrnáctá frakce chromatografické separace na pozici 3.3 po následné dvourozměrné separaci elektroforetické. O proteinech z této rodiny se již dlouho ví, že hrají poměrně zásadní roli při regulaci mnoha dějů odehrávajících se v eukaryotických buňkách – regulují např. průběh buněčného cyklu, buněčný metabolismus, transkripce genů nebo i proces řízené smrti buňky (apoptóza).
- Obšil a kol.:Model komplexu proteinu 14-3-3 (hnědá molekula) s DNA-vazebnou doménou transkripčního faktoru FOXO4 (modrá molekula).
Jak to ty 14-3-3 dělají, že mají prsty v tolika důležitých záležitostech? Rentgenově strukturní analýza ukázala, že jsou tyto proteiny tvořeny převážně alfa-šroubovicemi utvářejícími v prostoru jednu velkou „mističku“. A právě do této „mističky“ váží 14-3-3 proteiny nepřebernou řadu signálních proteinů – mohou to být kinasy, jaderné transkripční faktory nebo i proteiny regulující transmembránové G proteiny. Na první pohled se může zdát, že 14-3-3 si moc nevybírají, s kým půjdou do komplexu, opak je ale pravdou. Tyto proteiny totiž velice dobře rozpoznávají aminokyselinové motivy obsahující fosforylovaný serin nebo threonin a právě tyto motivy jsou společné celé řadě signálních proteinů. V některých případech je dokonce zapotřebí, aby takový ligand obsahoval tyto motivy hned dva – jeden jako tzv. „gatekeeper“ je zodpovědný za vznik vazby na 14-3-3 protein, vazbou druhého motivu je pak dosaženo biologické aktivity vzniklého komplexu.
Čeho je tedy dosaženo vazbou signálního proteinu na protein 14-3-3? Scénáře nám současné poznání nabízí hned tři.
- Za prvé se může jednat o interakci vedoucí ke strukturní změně navázaného proteinu. Příkladem je enzym serotonin N-acyltransferasa (AANAT) zodpovědný za přeměnu serotoninu v N-acetylserotonin (prekursor molekuly únavy – melatoninu). Za normálních podmínek není AANAT fosforylován a serotonin váže jen velmi neochotně. Pakliže je ale AANAT fosforylován a následně navázán na 14-3-3, dojde uvnitř AANAT ke strukturní změně vedoucí k mnohonásobně vyšší afinitě vůči serotoninu, čímž je celá reakce urychlena.
- Za druhé se může jednat o interakci, která maskuje určité partie vázaného proteinu. Tak je tomu například u transkripčních faktorů rodiny FOXO, po vazbě na 14-3-3 je maskována jejich jaderná lokalizační sekvence a FOXO jsou čile transportovány z jádra do cytosolu, kde již žádnou transkripci nespustí. Děj je samozřejmě reverzibilní.
- A za poslední proteiny z rodiny 14-3-3 mohou fungovat jako lešení, které stabilizuje tvorbu multimerních proteinových komplexů. Například tumor-supresorový protein p53 je ve své tetramerní konformaci mnohem účinnějším andělem strážným našich buněk, bohužel je v nízkých koncentracích jako tetramer dosti nestálý. Vazbou několika p53 však 14-3-3 pomáhá a stabilizuje takový tetramer a my jsme tak, alespoň do jisté míry ochráněni před rakovinou.
Rodina proteinů 14-3-3 je velice zajímavým a důležitým tajemstvím odehrávajícím se v našich buňkách. Jeho postupné rozkrývání nám odhaluje, jak jsou buněčné procesy vlastně regulovány. A jsou to právě vědci z Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy v Praze a Fyziologického ústavu Akademie věd, kteří nám již dnes chystají další poznatky.
Jan Bláha
Akce dokumentů
