E-mail | SIS | Moodle | Helpdesk | Knihovny | cuni.cz | CIS Více

česky | english Přihlášení



Polymerní nanočástice jako dopravní prostředky pro léčiva

Léčiva je v organismu třeba přenést do místa, ve kterém mají působit. Jako přenašeče mohou fungovat správně vybrané polymerní nanočástice. Pokud jsou tyto nanočástice vhodně značeny, je možné je použít jak pro terapii, tak pro diagnostiku pomocí zobrazovacích metod. A právě výzkumu takových kopolymerních nanočástic, skládajících se ze dvou odlišných bloků a značených pomocí 19F, je věnován článek, na kterém se podíleli absolventi a studenti Přírodovědecké fakulty UK. Článek vznikal na pracovištích Přírodovědecké fakulty UK (charakterizace materiálu) a 1. lékařské fakulty UK (biologické testování, histopatologická vyšetření, zobrazování) ve spolupráci s Ústavem Makromolekulární chemie AVČR (syntéza, charakterizace materiálů, koncept práce, organizace) a Ústavem Organické chemie a biochemie AVČR (charakterizace materiálů).
Obrázek 1: Syntetizované nanočástice pod mikroskopem.
Zdroj: Původní článek

V rámci výzkumu byl syntetizován polymerní nosič, který je možné spojit s léčivem, a tak jej dopravit do cílového místa. Jedná se o polymery, které jsou tvořeny řetězcem opakujících se jednotek. Připravené polymery mají na jednom konci sérii hydrofilních monomerů (základních stavebních bloků) a na druhém konci mají sérii hydrofobních monomerů. To způsobuje, že tyto diblokové amfifilní (částice obsahující hydrofilní i hydrofobní část zároveň) polymery se rozpouštějí ve vodě, ale jejich hydrofobní části spontánně tvoří částice, aby byl minimalizován jejich kontakt s vodou. Připravovaný kopolymer je složen ze dvou bloků, z nichž jeden vykazuje termorsponzivitu LCST-typu (lower critical solution temperature). To znamená, že do určité teploty je ve vodě rozpustný, při jejím překročení je rozpustnost látky ztracena a může tak dojít k propojení s druhým blokem za tvorby polymerní nanočástice. V praxi je tedy připraven roztok polymeru a léčiva, ten se již při vpichu zahřeje na tělesnou teplotu a dochází k formaci polymerní nanočástice se zakomponovanýcm léčivem, který dále putuje krevním oběhem. Příprava takovýchto částic s léčivy je tedy velmi snadná.

Kromě přepravy léčiva je výhodou těchto nanočástic také to, že mohou účinnou látku uvolňovat postupně po dobu až několika měsíců. Zároveň mohou tyto látky limitovat vedlejší účinky farmak a také zvyšovat specifitu terapie. Polymerní nosiče mohou být připravovány tak, aby uvolňovaly léčivo pouze za daných patologických podmínek, čehož bylo využito při návrhu látky jejíž syntézu popisuje článek. Nosiče, které uvolňují léčivo v závislosti na teplotě či pH jsou nespecifické. Naopak nejvyšší specifitu vykazují nosiče závislé na enzymu, ovšem i ty mají nevýhody, mohou totiž blokovat aktivitu cílených enzymů. Selektivita syntetizovaného nosiče je zajištěna tak, aby uvolňoval léčivo v místech s výskytem reaktivních kyslíkových částic (ROS, reactive oxygen species). Vyšší koncentrací ROS jsou charakteristické především nádorové tkáně a záněty. Syntetizovaný polymer cílí na nádory také díky efektu zvýšené propustnosti a retenčního účinku (EPR-efekt, enhanced permeability and retention), díky němuž se látky s vhodnou velikostí (typicky právě polymerní nanočástice) hromadí v nádorech. Příčina EPR efektu tkví v potřebě vysokého zásobení buněk živinami, díky níž dojde ke zvětšení pórů krevních cév a nanočástice mohou pronikat do nádoru.

Obrázek 2: MRI scanner využívaný v medicínských zařízeních.
Zdroj: wikipedie

Momentálně dostupné nosiče léčiv slouží pouze jako terapeutické látky a jejich biodistribuci (kam všude se v organismu dostávají a v jakém množství) nelze mapovat, což je jejich velkým nedostatkem. Navržený polymerní nosič však obsahuje ve své struktuře fluor, díky němuž je možné sledovat látku v organismu pomocí zobrazovacích metod. Mezi využívané zobrazovací metody patří pozitronová emisní tomografie (PET, positron emission tomography), jedno-fotonová emisní výpočetní tomografie (SPECT, single-photon emission computerized tomography), či zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI, magnetic resonance imaging). První dvě metody využívají značení pomocí radionuklidů a pacienti jsou tak vystaveni radioaktivitě. Proto je velmi ceněná metoda MRI, která může mapovat léčiva značená pomocí neradioaktivních nuklidů vodíku (1H), fosforu (31P) či fluoru (19F). Syntetizované polymerní nosiče byly v tomto případě značeny právě pomocí 19F, jehož velkou výhodou je fakt, že fluor v organické formě se nevyskytuje přirozeně v organismu. Proto je tedy mapována pouze distribuce podávaného léčiva.

Obrázek 3: MRI scan tkáně potkana získaný při in vivo studii.  1H MRI znázorněno šedě a 19F MRI znázorněno červeně. Je tedy zřejmé, že syntetizovaný polymerní nosič opravdu cílí na poškozenou tkáň.
Zdroj: původní článek

Jaký byl tedy přesný design připravované látky? Kopolymerní nanočástice byla složena ze dvou bloků. První blok tvořil poly(methyl-2-oxazolin), který tvoří hydrofilní povrch nanočástice, zároveň se jedná o látku biokompatibilní a hypoalergenní. Tato látka je snadno připravitelná a ve vodě rozpustná. Druhý blok je tvořen pomocí poly(2,2-difluoroethylakrylamidu). Tato část kopolymeru zajišťuje hydrofobní vlastnosti, termoresponsivitu typu-LCST a zároveň přítomnost 19F. Dále je ve struktuře druhého bloku obsažen ferrocen, který se v prostředí s ROS oxiduje na ferrocenium a zajišťuje tak specifitu při cílení na nádory a uvolnění léčiva v cílové tkáni.

Obrázek 4: Schéma syntetizované polymerní látky.
Zdroj: Původní článek, překresleno

V rámci výzkumu byla tedy připravena kopolymerní nanočástice s obrovským potenciálem, která při tělesné teplotě dokáže do své struktury pojmout léčivo. Zároveň nanočástice přechází v prostředí bohatém na ROS do oxidovaného stavu a poté léčivo uvolní. Díky této vlastnosti cílí selektivně do nádorových tkání. Syntetizovaný polymerní nosič je také vhodně značen pomocí 19F a jeho biodistribuce může být snadno monitorována pomocí MRI. 

Kolouchova, K.; Cernochova, Z.; Groborz, O.; Herynek, V.; Koucky, F.; Jaksa, R.; Benes, J.; Slouf, M.; Hruby, M. Multiresponsive Fluorinated Polymers as a Theranostic Platform Using 19F MRI. Eur. Polym. J. 2022, 175, 111381. https://doi.org/10.1016/j.eurpolymj.2022.111381.

 

Adéla Mojžíšová

 

Publikováno: Neděle 09.10.2022 16:00

Akce dokumentů