E-mail | SIS | Moodle | Helpdesk | Knihovny | cuni.cz | CIS Více

česky | english Přihlášení



Naděje na nová léčiva proti parazitickým krevničkám

Schistosoma mansoni neboli krevnička střevní je hlavním původcem závažného parazitárního onemocnění zvaného schistosomóza (dříve také bilharzióza), kterým je infikováno okolo 200 milionů lidí v tropech a subtropech. Dospělí jedinci této motolice žijí v cévách hostitele a živí se jeho krví. V současnosti je k dispozici pouze jeden účinný lék a hrozba vzniku rezistence nutí vědce hledat nové látky, které by se daly využít v boji proti schistosomóze.

Pozornost se zaměřuje na enzym katepsin B1 (SmCB1), jenž hraje klíčovou úlohu ve střevě krevničky při trávení proteinů z krve hostitele. Protože SmCB1 je pro život krevničky nepostradatelný, představuje citlivé místo v metabolismu parazita pro účinný chemický zásah. Na Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR v týmu Dr. Mareše jsou navrhovány a studovány inhibiční molekuly, které blokují enzymovou aktivitu SmCB1. Na tomto projektu se spolupracuje se studenty katedry Biochemie PřF UK a s vědci z University of California San Francisco.

Prvním úspěšným krokem bylo vyřešení prostorové struktury SmCB1 pomocí rentgenostrukturní analýzy. 3D model enzymu umožnil detailně studovat interakci inhibitorů s aktivním místem SmCB1. Při navrhování inhibitorů byly použity dvě odlišné strategie, kdy molekula inhibitoru napodobuje buď přirozený peptidový substrát nebo tzv. propeptid. Propeptid je část molekuly SmCB1, která je schopná vázat se do aktivního místa a regulovat aktivitu enzymu. Bylo zjištěno, že inhibitory, které dobře blokovaly enzymovou aktivitu SmCB1 v testech in vitro, byly také účinné proti živým schistosomulám. Schistosomuly, raná vývojová stadia krevničky, v těchto testech provedených ve zku

schistosoma
Pár dospělých krevniček Schistosoma mansoni (menší je samička) a prostorová struktura enzymu SmCB1. Autoři: C. R. Caffrey a A. Jílková
mavce hynuly do tří dnů.

Výsledky tohoto výzkumu uveřejněného v letošním roce ve dvou prestižních biochemických časopisech otevírají cestu k vývoji nových chemoterapeutik pro léčbu schistosomózy. V dalším kroku se projekt zaměří na zlepšení vlastností inhibitorů SmCB1 a na testy se zvířaty infikovanými krevničkou.

Původní články:

Horn M, Jílková A, Vondrášek J, Marešová L, Caffrey CR, Mareš M: Mapping the pro-peptide of the Schistosoma mansoni cathepsin B1 drug target: modulation of inhibition by heparin and design of mimetic inhibitors. ACS Chemical Biology 6(6):609-17, 2011.

Jílková A, Řezáčová P, Lepšík M, Horn M, Váchová J, Fanfrlík J, Brynda J, McKerrow JH, Caffrey CR, Mareš M: Structural basis for the inhibition of the cathepsin B drug target from the human blood fluke Schistosoma mansoni. Journal of Biological Chemistry, v tisku/dostupné on-line, 2011.

Terezie Imrichová

Akce dokumentů