Mitochondrie na cestách

Když v těle přestane něco fungovat tak, jak má, je často možné sáhnout k transplantaci. Nemusí jít jen o transplantaci orgánů či jejich částí, transplantovat lze např. také kmenové buňky kostní dřeně pro léčbu problematické krvetvorby, či střevní mikrobiom pro léčbu řady metabolických obtíží. Téměř před 20 lety se ukázalo, že „transplantace“ či „transfuze“ organel může probíhat i mezi savčími buňkami. Ty si mohou předávat či uzurpovat různé organely, a to včetně mitochondrií.

Mitochondrie jsou buněčné organely, jejichž nejznámější a základní funkcí je výroba „univerzální energetické měny“ adenosintrifosfátu (ATP) oxidativní fosforylací. Kromě toho však mají podíl i na syntéze různých látek, a to včetně pyrimidinů a dalších součástí nukleotidů, základních stavebních jednotek nukleových kyselin. Dále se účastní regulace buněčné smrti, proliferace, diferenciace a řady dalších důležitých procesů.

Buňka obsahující poškozené mitochondrie se proto dostává do značně problematické situace. Například rakovinné buňky nejsou bez funkčních mitochondrií schopny vytvořit nádor. Důvodem však zřejmě nebude nedostatek energie – ATP tyto buňky primárně získávají glykolýzou, ke které mitochondrie nepotřebují. V dalším dělení jim brání nefunkční dráha pro syntézu pyrimidinů. Rakovinné buňky s poškozenými mitochondriemi v myším modelu dokázaly tento problém překonat po několika týdnech a vytvořit nádor právě až poté, co si „ukradly“ zdravé mitochondrie z okolních buněk. K této buněčné krádeži použily tenké mezibuněčné můstky, které bychom česky mohli označit jako „nanotrubičky“ či „nanotunýlky“ (tunnelling nanotubes, TNTs).

Mitochondrie na cestách.
Zdroj: K. Bezányiová

Přenos mitochondrií mezi buňkami (horizontální mitochondriální transfer, HMT) pomocí nanotrubiček či dalších struktur se však netýká jen rakovinných buněk. Nanotrubičky byly poprvé popsány v roce 2004 z buněčné kultury a posléze se ukázaly jako transportní cesta různorodého buněčného obsahu, od iontů přes patogeny až po organely včetně mitochondrií. A právě horizontálnímu transferu mitochondrií se posléze dostalo velkého zájmu. Nedochází k němu totiž jen mezi rakovinnými buňkami nebo v buněčných kulturách, ale i přirozeně v organismech, např. při regeneraci po poranění plic. HMT byl následně popsán mezi řadou buněčných typů a jeho přínos byl zmapován i u dalších medicínsky významných procesů. Autoři článku, kteří se sami tématu HMT intenzivně věnují, proto podávají vyčerpávající shrnutí poznatků tohoto prudce se rozvíjejícího oboru a diskutují jejich aplikace.

Schopnost provádět HMT je dnes známá z mnoha buněčných typů. Může probíhat mezi stejnými i různými buněčnými typy často v reakci na stres či poškození (popsáno např. v případě plic, myokardu, ledvin či mozku). V extrémním případě mohou mitochondrie přecházet i mezi různými jedinci – např. buňky pohlavně přenosného nádoru psů (canine transmissible venereal tumour, CTVT) si z hostitelského psa odebírají zdravé mitochondrie poté, co dojde k nevratnému poškození jejich vlastních mitochondrií.

Kromě zmiňovaného stresu nebo poškození však transport mitochondrií probíhá i v rámci normálních fyziologických dějů. V centrální nervové soustavě pomáhá HMT zdravých mitochondrií do neuronů udržet homeostázu. HMT z krevních destiček do neutrofilů zase spouští imunitní odpověď. Na závěr tohoto zdaleka ne vyčerpávajícího výčtu zmiňme, že u myší je diferenciace oocytů umožněna získáváním mitochondrií i dalších organel z okolních zárodečných buněk.

Článek dále dokumentuje i jiné mechanismy, jakými může docházet k HMT (obr. 2). Mimo nanotrubičky mohou k přechodu mitochondrií posloužit vodivé spoje (gap junctions) či vytvoření cytoplasmatického můstku splynutím membrán buněk. K výměně mitochondrií však může docházet i bez přímého kontaktu buněk – pomocí váčků, které jsou uvolňovány z buněk do okolí. Tyto extracelulární váčky slouží např. k přesunu poškozených mitochondrií z buněk myokardu do makrofágů za účelem degradace. Váčky mohou navíc cestovat i na delší vzdálenost. U obézních pacientů se poškozené mitochondrie z tukových buněk dostávají ve váčcích do krevního oběhu. Krví jsou zaneseny až do srdce, kde je pohltí buňky myokardu. Zde přijaté poškozené mitochondrie spouští kompenzační antioxidační mechanismy. Tomuto pozoruhodnému procesu se říká meziorgánový mitochondriální transport.

Obr. 2: Různé způsoby horizontálního mitochondriálního transferu (HMT) mezi buňkami. a) pomocí nanotrubiček, b) pomocí vodivých spojů (gap junctions), c) extracelulárními váčky, d) cytoplasmatickým můstkem vzniklým fúzí membrán sousedících buněk. Obrázek je schématický, neodpovídá žádnému konkrétnímu buněčnému typu. Jednotlivé části buněk nejsou nakresleny v měřítku.
Zdroj: K. Bezányiová, inspirováno schématem z původního článku

Získání mitochondrií pomocí HMT obecně zvyšuje odolnost buněk. Z medicínského hlediska je tento efekt dvojsečný. U normálních tkání podporuje HMT resistenci, homeostázu či regeneraci. Zároveň však pomáhá rakovinným buňkám přežít a zvyšuje i jejich resistenci proti apoptóze navozené chemoterapií či ozařováním.

V rámci léčby různých poranění či patologií mimo rakovinu je tedy žádoucí HMT podporovat. Terapeutický potenciál HMT byl poprvé popsán v případě poranění srdce. Vnesení mitochondrií ze zdravých kardiomyocytů do králičího srdce, kam byl po ischemické epizodě obnoven přítok krve, zlepšilo obnovení funkce myokardu i životaschopnost buněk. Podobně byl již prokázán vliv HMT na zlepšení stavu centrální nervové soustavy či sítnice po poškození či při různých degenerativních onemocněních (včetně Parkinsonovy choroby) a dále např. také při poranění plic, astmatu či zlepšení funkce imunitního systému.

V případě léčby rakoviny je naopak žádoucí HMT bránit, aby se rakovinné buňky nemohly zbavovat poškozených mitochondrií a „opravovat se“ pomocí zdravých mitochondrií z jiných buněk. Toho jde docílit např. porušením cytoskeletu, který je nutný pro tvorbu nanotrubiček. Tato metoda již byla úspěšně využita např. pro zabránění přenosu mitochondrií do leukemických buněk, a tedy pro zabránění vzniku resistence vůči chemoterapii.

Další studium HMT nám tedy jistě může nejen odhalit zatím netušené fyziologické role mitochondrií v těle, ale také poskytnout možnosti terapie pro zatím obtížně léčitelná poranění či nemoci.

Dong, L. F., Rohlena, J., Zobalova, R., Nahacka, Z., Rodriguez, A. M., Berridge, M. V., & Neuzil, J. (2023). Mitochondria on the move: Horizontal mitochondrial transfer in disease and health. Journal of Cell Biology, 222(3), e202211044.

Kateřina Bezányiová