Když radioaktivita léčí...

Foto: archiv Martiny Benešové

Ahoj Martino, vítám Tě během tvé krátké návštěvy na půdě Tvé mateřské fakulty. Než si začneme povídat  Tvé zajímavé a úspěšné práci, které se momentálně v Heidelbergu věnuješ, mohla bys nám ve stručnosti představit, s čím jsi vlastně naši fakultu opustila?

Získala jsem bakalářský titul na katedře analytické chemie v oboru Klinická a toxikologická analýza, který je občas ve fakultních kuloárech považován za “černou ovcí” mezi chemickými obory. Zřejmě díky své multidisciplinárni povaze (ve stylu Ferdy Mravence: Práce všeho druhu, žádná pořádně.) Přesto je tento obor překvapivě velmi ceněn v zahraničí, a to paradoxně ze stejného důvodů. Pro magisterské studium jsem povolila uzdu své odvěké “radioafinitě” a vrhla se na studium jaderné chemie na katedře organické chemie. Díky nepopsatelné podpoře docentů Stanislava Smrčka a Ladislava Lesetickeho byla volba tohoto oboru více než-li šťastná. Nesmím také opomenout prof. Jana Johna z Katedry jaderné a fyzikálně inženýrské na ČVUT v Praze, který mi umožnil paralelní studium inženýrské radiochemie. Vzhledem ke komplexnosti radiověd jsem navštěvovala rovněž vybrané přednášky z radiogeologie a (radio)biologie na geologických a biologických katedrách PřF UK. Přesto největší vliv na mě vzdělání i budoucí kariéru měl docent Jan Kotek z Katedry anorganické chemie, který mi byl po celou dobu studia velmi trpělivým školitelem. Naším společným cílem byla syntéza a studium vlastnosti bifunkčních chelatantů dvojmocné mědi, jež byly uzpůsobeny a optimalizovaný probiomedicínské aplikace.

Studium jsi tedy jistě nezanedbávala. Již během magisterského studia jsi také absolvovala několik stáží na prestižních zahraničních pracovištích.

Ano, možnostem širšího či specifičtějšího vzdělání jsem se snažila jít vždy doslova vstříc. Naštěstí jsem se shledala s velkou podporou stran školitele i pedagogů. Namátkou mohu zmínit například letní školu zaměřenou na Metody jaderné fyziky v biologii a medicíně v ruském výzkumném středisku v Dubné (The Joint Institute for Nuclear Research). Zde jsem také absolvovala několika týdenní praxi. Konkrétně se jednalo o využití Neutronové aktivační analýzy v různých odvětvích vědy. Dále například stáž v německém Karlsruhe stran chemie aktinoidů a jejich aplikaci (Institute for Transuranium Elements (ITU) a Karlsruhe Institute of Technology (KIT)). Tento trend se snažím dodržovat i v průběhu doktorského studia. Nedávno jsem se účastnila praxe zaměřené na Modelování radiačních efektu na Univerzitě v italské Pávii. Dále pak mohu zmínit stáže zaobírající se environmentální  radiobiologii na norské univerzitě či studium zvířecích modelu pro in vivo testování vlivu farmak na různé typy rakoviny, které se konalo v Izraeli. Mým dalším cílem je účast na letní škole zaměřené na kosmické záření a radiační ochranu pořádané americkou NASA. Takovýto způsob získávání zkušeností vřele doporučují všem studentům. Pro jedince, které předem odradí finanční stránka věci bych řada podotkla, že téměř všechny stáže, praxe i letní školy byly hrazeny pořádající institucí či univerzitou. Stačilo zažádat o finanční podporu, která bývá často k dispozici. Jen se o ní přirozeně moc nemluví.

Foto: archiv Martiny Benešové

Nyní působíš hned na dvou různých institucích: na Německém centru pro výzkum rakoviny (Deutsches Krebsforschungszentrum) a na Univerzitě Karlse Ruprechta, obojí v krásném univerzitním městě Heidelbergu.  Jaký má pro tebe tento souběh význam?

Tento souběh vzešel především z možnosti získat výběrové stipendium pro budoucí studenty, které nabízí DKFZ v rámci zkvalitnění výzkumu a podpory budoucích vědeckých pracovníků. Posouzení probíhalo prostřednictvím tři kol a z celkového počtu několika set žadatelů toto stipendium získalo 18 studentů. Jsem s touto kombinaci velmi spokojena, protože mužů čerpat výhody obou institucí zároveň. Na jedné straně možnost získání doktorského titulu a vynikající výuka, která přísluší jedné z nejstarších a nejvěhlasnějších univerzit v Evropě. Na straně druhé výzkum zaměřený především na přímé praktické využití a také výhodná spolupráce s klinikami nukleární medicíny, která naše snažení výrazně ženě kupředu.

Tím se tedy dostáváme  k medicínským aplikacím tvého výzkumu, který začal vlastně již na Přírodovědecké fakultě. S jakými látkami a na jakém úkolu vlastně pracujete?

Kořeny mého současného výzkumu sahají již k práci pod vedením doc. Jana Kotka ve skupině koordinační a bioanorganicke chemie na PřF UK. Znalosti ohledně vlastností bifunkčních chelatantů a jejich komplexu s (rádio)kovy (termodynamická stabilita, kinetická inertnost) jsem propojila spolu s novými poznatky ohledně specifických membránových antigenů a vlivu struktury ligandu na celkovou distribuci v organismu a jejich farmakokinetiku. Je možné studovat různé typy chelatantu spolu s širokým spektrem (rádio)kovů, které tyto chelatanty váží. Nyní se konkrétněji zabýváme radiokomplexy ₆₈Ga pro diagnostiku a ₉₀Y a ₁₇₇Lu pro terapii. Zmíněné radiokovy tvoří komplexní sloučeniny prostřednictvím tetraazamakrocyklu s různými typy pendantu. Studované látky dále obsahují vazebný motiv, jenž je selektivní pro prostatický specifický membránový antigen (PSMA). Vlastnosti molekuly jsou rovněž modifikovaný pomoci tzv. linkeru tvořícího spojku mezi strukturou vazebného motivů a chelatem vážícím radiokov.

Znamená to tedy, že využíváte tyto látky k tomu, aby se vázaly na specifické membránové proteiny, které se exprimují pouze na membránách proliferujících karcinomatických buněk? Tedy vlastně princip zámku a klíče?

Zmíněné sloučeniny jsou uzpůsobeny tak, aby se navazovaly pouze na již zmíněný prostatický specifický membránový antigen (PSMA). Jedna se o membránový glykoprotein vyskytující se na povrchu určitých typu buněk. Přítomnost PSMA byla například popsána v mozku, ledvinách, slezině a ve slinných žlázách. V prostatických buňkách je jeho exprese přibližně stonásobně vyšší a v rakovinných buňkách je dále násobená faktorem 8-12. V rozvinutých stadiích rakoviny prostaty a v jejich metastázích bývá exprese zpravidla ještě vyšší. Navíc byl nedávno popsán výskyt PSMA v nové formovaných cévách u karcinomu tračníku, prsu a ledvin, což zvyšuje potenciál těchto látek pro zobrazování malignanci. PSMA tak slouží především jako enzymaticky biomarker pro detekci rakoviny prostaty a je možné jej využít i jako terapeutický terč. Studované látky jsme uzpůsobili tak, aby mohly sloužit jako kontrastní látky pro diagnostiku či jako terapeutika pouze v závislosti na použitém radionuklidu. Pro takovéto látky je možné používat označení “teranostikum”.

Zmínila jsi slovo teranostikum, tedy látku, která umožňuje  souběh terapie s diagnostikou. Věnujeme se nejprve diagnostické části.

V dnešní době běžné používány krevní test na určení hladiny PSA (prostatický specifický antigen), jehož koncentrace v séru se zvyšuje při různých onemocněních prostaty, rakovinu nevyjímaje, vykazuje vysokou pravděpodobnost falešné negativního výsledků. Pozitivní výsledek rovněž nemusí nutně znamenat přítomnost rakoviny. Dále současné používané kontrastní látky pro zobrazení rakoviny prostaty (₁₈F-cholin) jsou často limitovány v oblasti nízkých koncentraci PSA. Vyskytují se tak případy, kdy je výsledek tomografie negativní i přesto, že je pacient již rakovinou napaden. Z tohoto důvodů je naším hlavním cílem snaha o vysoce selektivní a specifickou kontrastní látku, která dokáže zobrazit onemocnění i ve velmi časných stadiích.

Pro jaké metody jsou takto značené buňky nejlépe viditelné a proč?

Vzhledem k tomu, že používáme pro diagnostiku ₆₈Ga, tedy pozitronový zářič, kombinujeme zobrazení pomoci pozitronové emisní tomografie (PET) či v poslední době velmi oblíbené modifikace jako je PET/MR (tedy kombinace pozitronové emisní tomografie a magnetické rezonance). Je tak možné získat informace jak anatomického, tak funkčního charakteru. Shodou okolností máme takovýto fúzní přístroj k dispozici. Zmíněný izotop galia je uživatelsky velmi výhodný, není totiž nutné, aby daně pracoviště vlastnilo cyklotron či jaderný reaktor. Jedna se o tzv. generátorový radionuklid. Vzhledem k vysoké citlivosti zvolené metody a k mizivé kumulaci ve zdravých tkáních tak nedochází k vysoké radiační zátěží pacienta.

Foto: archiv Martiny Benešové

A nyní k části terapeutické. Vaše molekula tedy může napomoci k cílenému dovezení léčiva na místo určení?

Princip terapie funguje prakticky analogicky jako u zobrazování. Radioaktivní galium je pouze nahrazeno terapeutickým radionuklidem jako je například ₉₀Y či ₁₇₇Lu. Farmakum se naváže na rakovinné buňky a aktivita v něm vázána tyto buňky ničí. Při správné kombinaci mnoha parametrů dochází k destrukci patologických tkání, aniž by byly ničeny okolní zdravé tkáně. Je tak možné předejít invazivni operaci, která v mnoha případech není možná či velmi vyčerpávající chemoterapii.

Princip léčby i současný stav vašeho výzkumu dává docela dost důvodů k optimismu. Probíhají už nějaké klinické testy?

S optimismem bych byla velice opatrná. Je důležité zůstat vždy nohama pevně na zemi. Teprve závěr rozsáhlých klinických zkoušek potvrdí či vyvrátí budoucnost testovaného radiofarmaka. Přesto už pár měsíců probíhá testování na pacientech v univerzitní nemocnici a paralelně se rozbíhá testování látky i za oceánem, ve Spojených státech.

A jak daleko je momentálně vaše látka od uvedení do praxe?

Obecný design těchto látek byl úspěšně patentován, stejně tak nejslibnější forma farmaka i jejich tzv. duální značení, radioaktivní a současné i optickou značkou. Zájem o tento typ teranostika mají rovněž soukromé farmaceutické firmy, které už se určitým způsobem podílejí na jeho vývoji, automatické syntéze a distribuci. Jednou z mnoha výhod je poměrně rychlá, jednoduchá a levná syntéza, dostupnost používaných radionuklidů a především potenciál terapie i diagnostiky pouze s jedním typem radiofarmaka.

A jaké jsou nyní tvé další profesní a osobní cíle, pomineme-li získání doktorátu v Heidelbergu?

S trochou nadsázky plánují, že se budu studovat po zbytek života. Z tohoto důvodů připadá v úvahu jako další cíl post doktorské studium. Na konferencích se průběžně poohlížím po pracovních týmech z celého světa s tím, že bych řada poznala další laboratoře a pracovní skupiny. Jsem v Německu velmi spokojena a pravděpodobně se sem nakonec vrátím, ale dokud mám možnost získávat nové zkušenosti, půjdu za nimi. Vzhledem k mě nezdolné oblibě v německý mluvících zemí (díky čemuž se často setkávám s nepochopením), se momentálně rýsuje možnost dalšího studia ve Švýcarsku, jež je jednou z největší farmaceutických velmocí vůbec (čímž ale rozhodně nemyslím především objev LSD švýcarským chemikem Albertem Hofmannem). Zatím si ale nejsem jistá, zda-li bych chtěla jednou zakotvit ve vědě či v průmyslu. Z mého pohledu, vzhledem k mnoha pro a proti, se mi tak momentálně jeví jako nejlepší pozice výzkumníka ve farmaceutické firmě.

Díky za rozhovor a přeji hodně štěstí!

Michal Andrle