Využití geneticky modifikovaných organismů i teoretických počítačových modelů vysvětlují diferencovaný vývoj nefropatií vyvolaných rostlinným alkaloidem aristolochovou kyselinou
Vědci z katedry biochemie Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy v Praze spolu s badateli z Německého centra výzkumu rakoviny v Heidelbergu, Institutu pro rakoviny v Londýně a Univerzity v Cincinnati využívají modelových organismů či buněčných nádorových linií s definovanou expresí klíčových genů pro karcinogenní procesy (např. tumorový supresor p53) a genů biotransformačních enzymů (cytochromů P450, NADPH:CYP reduktasy) („knock-out“ a „knock-in“ modely). Tyto studie přispěly k odhalení úlohy aristolochové kyseliny v etiologii obou chorob. Přispěly i k poznání klíčové role NAD(P)H:chinon-oxidoreduktasy (Stiborová et al., Environ. Mol. Mutagen., 2011) a cytochromů P450 1A1 a 1A2 v metabolické aktivaci a detoxikaci původce těchto chorob, aristolochové kyseliny (Levová et al., Toxicol. Sci., 2011, Arlt et al., Chem. Res. Toxicol., 2011). Strukturní studie proteinů uvedených enzymů a jejich interakcí s danou látkou též napomohly k identifikaci částí jejich molekul determinujících efektivitu jejího metabolismu a odhalily i nový mechanismus redukčních reakcí katalyzovaných NAD(P)H:chinon-oxidoreduktasou (přenos elektronů z kofaktoru enzymu FADH2, přes zbytky aminokyselin aktivního centra enzymu (Obr.). Tyto nové poznatky byly po zásluze oceněny; práce, kde byly tyto výsledky publikovány (Stiborová et al., Environ. Mol. Mutagen., 2011), byla vyhodnocena jako nejlepší publikace časopisu („as the Editor’s Choice, to be highlighted in an edition of Environmental and Molecular Mutagenesis").
Stiborová M., et al. 2011. The human carcinogen aristolochic acid I is activated to form DNA adducts by human NAD(P)H:quinone oxidoreductase without the contribution of acetyltransferases or sulfotransferases. Environ. Mol. Mutagen., 52, 448-459. IF2010 = 3.493.
Levová K., et al., 2011 Role of cytochromes P450 1A1/2 in detoxication and activation of carcinogenic aristolochic acid I: studies with the hepatic NADPH:cytochrome P450 reductase null (HRN) mouse model. Toxicol. Sci,, 121, 43-56. IF2010 = 5.093.
Arlt V.M., et al., 2011. Role of CYP1A1 and CYP1A2 in bioactivation versus detoxication of the renal carcinogen aristolochic acid I: studies in Cyp1a(-/-) knockout mice. Chem. Res. Toxicol., doi.org/10.1021/tx200259y, Sep 29. [Epub ahead of print]. IF2010 = 4.148.
Akce dokumentů