Nové směry v potenciaci účinku protinádorových léčiv

Vědcům z katedry biochemie Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy v Praze se ve spolupráci s badateli z Německého centra výzkumu rakoviny v Heidelbergu podařilo odhalit nový mechanismus působení protinádorového léčiva, cytostatika ellipticinu. Tento protinádorový efekt je determinován biologickou aktivací studovaného léčiva cytochromy P450 (CYP) a peroxidasami generujícími farmakologicky účinnější metabolity léčiva, které kovalentně modifikují DNA nádorových buněk (Stiborová et al., Biochim. Biophys. Acta, 2011). Mezi nejnovější výsledky ve studiu modulace farmakologického účinku tohoto studovaného protinádorového léčiva patří objasnění úlohy fakultativní složky monooxygenasového systému cytochromů P450, cytochromu b₅, při oxidační aktivaci ellipticinu cytochromy P450 1A1 a 1A2 (CYP1A1, 1A2) (Kotrbová et al., Biochem. Pharmacol. 2011). Cytochrom b₅ determinuje metabolismus studovaného léčiva ze směru detoxikace na jeho farmakologickou aktivaci. Unikátním výsledkem této studie je též vysvětlení mechanismu účinku cytochromu b₅ v modulaci oxidace substrátů cytochromů P450, indikující jeho participaci jak na elektronovém přenosu v redox systému cytochromu P450 a jeho reduktasy (NADPH:CYP reduktasy), tak i na konformačních změnách vyvolaných jeho interakcí s cytochromy P450 (Kotrbová et al., Biochem. Pharmacol. 2011). Ve spolupráci s vědci z 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze a Mendelovy zemědělské Univerzityv Brně pak badatelé katedry biochemie Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy též přispěli k rozvoji i další možnosti potenciace farmakologického účinku protinádorových léčiv (ellipticin, doxorubicin) za využití násobného efektu těchto léčiv v destrukci DNA nádorových buněk na bázi jak genotoxického tak i epigenetického mechanismu (Kizek et al., Pharmacol Ther., 2011).

Marie Stiborová, Věra Černá-Kotrbová, Václav Martínek,  Jiří Hudeček, Petr Hodek,  Michaela Moserová, Martina Rupertová (PřF UK, Praha), Eva Frei (Německé centrum výzkumu rakoviny, Heidelberg), René Kizek, Vojtěch Adam (Mendelova zemědělská Univerzita, Brno), Tomáš Ecschlager, Jan Hraběta (2. LF UK, Praha)

Stiborová M.. et al. 2011. Cytochrome P450- and peroxidase-mediated oxidation of anticancer alkaloid ellipticine dictates its anti-tumor efficiency. Biochim. Biophys. Acta, 1814, 175-185. IF₂₀₁₀ = 2.733.

Kotrbová et al. 2011. Cytochrome b₅ shifts oxidation of the anticancer drug ellipticine by cytochromes P450 1A1 and 1A2 from its detoxication to activation, thereby modulating its pharmacological efficacy. Biochem. Pharmacol., 82, 669-680. IF₂₀₁₀ = 4.889.

Kizek R., 2011. Anthracyclines and ellipticines as DNA-damaging anticancer drugs; recent advances. Pharmacol. Ther., doi:10.1016/j.pharmthera.2011.07.006,. IF₂₀₁₀ = 8.694.