Laboratoř strukturní biologie transkripční regulace

orcid.org/0000-0003-3782-5279                                                                vaclav.veverka@natur.cuni.cz

K podrobnému pochopení molekulárních mechanizmů různých biologických procesů využíváme metody integrativní strukturní biologie. Soustředíme se zejména na validaci biomolekulárních interakcí, které hrají důlěžitou roli v lidských onemocněních a lze je využít jako cíle pro terapeutickou intervenci. Ve spolupráci s medicinálními chemiky se potom věnujeme hledání a racionálnímu rozvoji malých molekul, které jsou schopné tyto klíčové interakce rozrušit. Naším hlavním tématem je studium proteinů, které se účastní transkripční regulace a jejichž strukturní role je stěžejní v rozvoji hematologických onemocnění. Jedním z nich je LEDGF/p75, transkripční koaktivátor, který přispívá k regulaci exprese genů propojením dalších transkripčních faktorů s určitou epigenetickou značkou na chromatinu. Tato aktivita hraje důležitou roli ve dvou odlišných onemocněních: HIV infekci a tzv. MLL leukémii. MLL je velmi agresivní typ akutní leukémie se smíšeným fenotypem, který postihuje především dětské pacienty. Věnujeme se podrobnému strukturnímu studiu interakční sítě LEDGF/p75 proteinu a cílenému vývoji malých molekul, které budou schopné zabránit rozvoji MLL leukémie.

Tweets by IOCBioNMR

Doktorandi:

Eliška Koutná 💬 eliska.koutna@uochb.cas.cz

Projekt: Biologické role LEDGF/p75 (od 2018)

Lisa-Maria Weinhold 💬 lisa-maria.weinhold@uochb.cas.cz

Projekt: Structural relationship between subunits of chromatin remodeling complexes (od 2019)

Terézia Paulovčáková 💬 terezia.paulovcakova@uochb.cas.cz

Projekt: Transient nuclear protein-protein interaction networks (od 2022)

Studenti:

Magdalena Havlová (VŠCHT Praha)

Viliam Čizmazia

Alumni:

Lukáš Vrzal (VŠCHT Praha)

Rozálie Hexnerová

Markéta Hašplová (VŠCHT Praha)

Matúš Drexler (VŠCHT Praha)

Karolína Naušová

Lenka Vaneková

Výuka:

Praktikum strukturní biologie (MC250P76)

Strukurní biologie buňky (MB151P117)

Drug Design (MB191P98)

Řešení trojrozměrné struktury makromolekul (MC250P17)

Pokročilé metody NMR (MC270P08A)

Vybrané publikace:

Čermáková, K., Demeulemeester, J., Lux, V., et al. A ubiquitous disordered protein interaction module orchestrates transcription elongation. Science 374, 1113-1121 (2021).

Lux, V. et al. Molecular Mechanism of LEDGF/p75 Dimerization. Structure 28, 1288-1299 (2020).

Sharma, S. et al. Affinity switching of the LEDGF/p75 IBD interactome is governed by kinase-dependent phosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A 115, E7053-E7062 (2018).

Hodges, H.C. et al. Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers. Nat Struct Mol Biol 25, 61-72 (2018).

Hnízda, A. et al. Relapsed acute lymphoblastic leukemia-specific mutations in NT5C2 cluster into hotspots driving intersubunit stimulation. Leukemia 32, 1393-1403 (2018).

Hnízda, A. et al. Oligomeric interface modulation causes misregulation of purine 5 -nucleotidase in relapsed leukemia. BMC Biol 14, 91 (2016).

Těšina, P. et al. Multiple cellular proteins interact with LEDGF/p75 through a conserved unstructured consensus motif. Nat Commun 6, 7968 (2015).

Čermáková, K. et al. Validation and structural characterization of the LEDGF/p75-MLL interface as a new target for the treatment of MLL-dependent leukemia. Cancer Res 74, 5139-51 (2014).